STTT | 北京大学詹启敏团队发现食管鳞状细胞癌的潜在治疗靶点
环状RNAs（circRNAs）被证明在肿瘤的发生和发展中起重要作用。然而，定位于肿瘤细胞线粒体中的核基因组衍生的环状RNA的功能在很大程度上仍然难以捉摸。
2022年2月14日，北京大学詹启敏团队在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18）在线发表题为“Nuclear genome-derived circular RNA circPUM1 localizes in mitochondria and regulates oxidative phosphorylation in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究报告了 circPUM1，一种源自核基因组 PUM1 前 mRNA 的反向剪接的环状 RNA，定位于线粒体中。在 CoCl2 诱导的食管鳞状细胞癌 (ESCC) 细胞系细胞内缺氧样条件下，circPUM1 的表达水平与 HIF1α 积累呈正相关。
重要的是，circPUM1 充当了 ESCC 细胞系中 UQCRC1 和 UQCRC2 之间相互作用的支架。敲低 circPUM1 会导致细胞内氧浓度降低、氧化磷酸化下调、线粒体膜电位降低、ROS 生成增加和线粒体收缩。CircPUM1 耗竭诱导线粒体复合物 III 功能障碍和 caspase3 自发切割。有趣的是，circPUM1 的破坏会导致细胞焦亡，从而引发 ESCC 细胞系的细胞死亡。因此，该研究发现circPUM1 在维持线粒体复合物 III 的稳定性以增强 ESCC 细胞产生 ATP 的氧化磷酸化方面发挥着关键作用，此外还提出 ESCC 细胞在细胞适应过程中利用 circPUM1。
食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在癌症相关死亡人数中排名第六。食管癌主要包括两种病理类型：食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。全球近 90% 的 ESCC 患者在中国。患者的五年生存率仍然只有 15-25%。目前，仍然缺乏有效的靶向治疗药物。
多项研究报道，肿瘤细胞的能量代谢与正常细胞不同。 即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也会优先通过糖酵解提供能量，这就是 Warburg 效应。 此外，快速增殖的肿瘤细胞通常被认为处于缺氧状态。缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 是缺氧后肿瘤细胞中的核心调节因子，长期以来一直与 Warburg 效应有关。 作为转录因子，HIF1α 激活糖酵解基因的表达并促进糖酵解。
CoCl2诱导的细胞内缺氧样微环境模型中circPUM1的高通量鉴定（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
据报道，典型的HIF1α靶基因包括VEGF、GLUT1和EPO等。HIF1α 的信号通路包括 PI3K-Akt-HIF1α 通路、SENP1-HIF1α 通路和 MAPK-HIF1α 通路。此外，多项研究表明，在某些类型的肿瘤细胞中（如白血病和子宫内膜癌），氧化磷酸化没有被破坏甚至增强。增强的氧化磷酸化可进一步导致肿瘤细胞缺氧，但肿瘤细胞氧化磷酸化增加的机制尚不清楚。到目前为止，关于circRNAs是否参与肿瘤细胞氧化磷酸化作用的报道还很少。
CircRNA 是一类共价闭合的环状 RNA 分子，其中大部分对 RNase R 消化具有抗性，通常由线性前 mRNA 的反向剪接产生。CircRNA 参与多种生物过程，包括细胞增殖、通过充当 microRNA 海绵并与蛋白质相互作用。最近，逐渐阐明了 circRNA 与肿瘤之间的相关性。已经表明，circRNA 与肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移密切相关，并且 circRNAs 的失调与多种癌症有关，如乳腺癌、结直肠癌、肝癌、ESCC 等。然而，circRNAs 在肿瘤发生和发展中的作用需要有待进一步研究。
在这项研究中，使用CoCl2诱导的化学缺氧模型研究了 HIF1α 相关的 circRNA 如何参与 ESCC 的发展。当CoCl2抑制 HIF1α 的降解时，发现源自 PUM1 的 circPUM1 的表达水平大大增加。有趣的是，circPUM1 可以通过与线粒体复合物 III 中的 UQCRC2 相互作用来调节线粒体的氧化磷酸化。重要的是，circPUM1 可以通过抑制肿瘤细胞焦亡促进 ESCC 在体内和体外的增殖，这为肿瘤恶性发展过程中 circRNA 调节的线粒体氧化磷酸化提供了新的见解。
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